Date Proiect 558PED / 2020

Tilul Proiectului: Diagnosticul precoce şi predicţia cardiotoxicităţii indusă de terapia cu iod radioactiv la pacienţi cu cancer tiroidian diferenţiat: de la imagistica cardiacă la biomarkeri inovatori

Acronim: THYCCARAI

Director Proiect: Dr. Stanciu Adina-Elena, CS II

Numărul Contractului Finanţare: 558PED / 2020

Cod Proiect: PN-III-P2-2.1-PED-2019-3313

Denumirea Programului din PN III: Programul 2 - Creșterea competitivității economiei românești prin cercetare, dezvoltare și inovare

Denumirea Subprogramului: Subprogramul 2.1 - Competitivitate prin cercetare, dezvoltare și inovare

Tip proiect: Proiect experimental – demonstrativ

Domeniu: 5.1 Sănătate (inclusiv ştiinţa medicamentului)

Autoritatea Contractantă: Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării (UEFISCDI)

Durata Contractului: 24 luni (02.11.2020 – 01.11.2022)

Buget: 600.000 RON

 

Plan realizare: vezi anexa

 

Rezumat:

Experţii consideră că, datorită frecvenţei ridicate a bolilor cardiovasculare induse de cardiotoxicitatea asociată cu chimio- sau radioterapia la supravieţuitorii de cancer, în anii următori va exista o „epidemie" cardio-oncologică. De aceea, în anul 2018, o nouă specialitate medicală, numită cardio-oncologie, a fost înfiinţată la nivel mondial, scopul acesteia fiind diagnosticul pacienţilor oncologici cu risc ridicat de disfuncţie cardiacă, tratamentul şi monitorizarea lor. Statusul pacienţilor cu cancer tiroidian diferenţiat este mai complicat decât cel al celorlalţi pacienţi oncologici, deoarece terapia cu iod radioactiv agravează inflamaţia şi distrugerile microvasculare deja existente ca urmare a hipertiroidismului subclinic indus de administrarea de doze suprafiziologice de hormon tiroidian. Proiectul THYCCARAI porneşte de la conceptul că terapia cu iod radioactiv se asociază cu toxicitate cardiacă atât pe termen scurt cât şi lung, riscul de evenimente cardiace semnificative clinic fiind crescut. Scopul său este detectarea precoce a modificărilor cardiace subtile apărute după administrarea de iod radioactiv, prin introducerea unui set de biomarkeri (cTnC, NT-proBNP, NT-proANP, TNF-α, IL-6, IL-33 / sST2, sVCAM-1 / CD106, sICAM-1 / CD54, TGF-β), care să permită identificarea pacienţilor cu risc cardiotoxic crescut. Obiectivul final este elaborarea unui plan terapeutic personalizat, bazat pe un model de risc al cardiotoxicităţii care integrează aceşti biomarkeri, parametrii ecocardiografici şi doza absorbită la nivel cardiac. Deoarece, momentan, nu există ghiduri de practică medicală cardio-oncologică emise de vreo societate de specialitate, rezultatele obţinute vor sta la baza dezvoltării de strategii de prevenţie primară şi protocoale de screening pentru identificarea cardiotoxicităţii la pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat trataţi cu iod radioactiv.

1. Raport etapa 1/2020
(Studii aprofundate aspra metodelor si tehnicilor utilizate) - vezi Rezumat

Rezultate etapa 1/2020:
• A fost realizat modelul conceptual de biomarker multiplu. Acest model include peptide natriuretice şi troponină cardiacă ca markeri "de primă alegere", la care se adaugă citokine şi receptorii lor ca markeri "de a doua şi a treia alegere"
• A fost elaborat protocolul de cercetare care include: procedura de recoltare, prelucrare şi stocare a probelor de sânge radioactiv necesare pentru determinarea biomarkerilor; procedura de dozimetrie internă; criterii de înrolare a pacienţilor şi martorilor; model de fişă pentru acord pacient; model bază de date clinice şi experimentale

2. Raport etapa 2/2021
(Investigarea si evaluarea biomarkerilor circulanti si a parametrilor ecocardiografici) - vezi Rezumat

Rezultate etapa 2/2020:
• A fost studiat efectul terapiei ţintite cu 131I asupra biomarkerilor circulanți selectați la paciente cu cancer tiroidian diferențiat
• A fost evaluat riscul de boală cardiovasculară la paciente cu cancer tiroidian diferențiat vs. cancer tiroidian diferențiat asociat cu diabet zaharat de tip 2 prin compararea modelelor algoritmice Framingham risk score (FRS) şi Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) şi a parametrilor măsuraţi ecocardiografic, cu accent pe fracţia de ejecţie a ventriculului stâng
• A fost efectuat un studiu de dozimetrie a sângelui în terapia țintită cu 131I a cancerului tiroidian diferențiat  

 Workshop intermediar de analiză critică a proiectului: vezi Program

Publicații:
Gheorghe DC, Stanciu MM, Zamfirescu A, Stanciu AE. TNF-α May Exert Different Antitumor Effects in Response to Radioactive Iodine Therapy in Papillary Thyroid Cancer with/without Autoimmune Thyroiditis. Cancers (Basel). 2021;13(14):3609. https://doi.org/10.3390/cancers13143609


Comunicări la manifestări științifice internaționale:
1. Stanciu AE, Bolovan M, Zamfirescu A, Stanciu MM, Panait ME. Mechanistic insights into the role of B cells in radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer associated with type 2 diabetes mellitus. Immunotherapy Bridge 2021. 01-02.12.2021. Publicat în J Transl Med 2022. ISSN: 1479-5876 (PREZENTARE ORALĂ)
2. Stanciu AE, Bolovan M, Zamfirescu A, Stanciu MM, Panait ME. TGF-β1: A crucial mediator of radioiodine therapy induced anti-tumor immunity. Molecular Analysis for Precision Oncology Virtual Congress 2021. 07-09.10.2021. Publicat in Annals of Oncology 2021; 32(56): S1365-S1366. ISSN: 0923-7534 (E-POSTER) https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.2062
3. Stanciu AE, Bolovan M, Frasineanu C, Stanciu MM, Verzia A, Zamfirescu A. Effects of high cumulative radioiodine dosage on cardiovascular disease in differentiated thyroid cancer patients with/without type 2 diabetes mellitus. Excellence in Oncology Care (EIOC) 2021. 21-23.10.2021. Dubai, UAE (E-POSTER)

 

3. Raport etapa 3/2022

(Finalizarea investigaţiilor experimentale. Analiza corelativă şi integrativă a rezultatelor) – vezi Rezumat

 

Rezultate etapa 3/2022:

  • A fost finalizată colectarea probelor biologice şi înregistrarea datelor clinice şi paraclinice atât pentru pacientele din lotul de studiu [88 de paciente cu cancer tiroidian diferenţiat fără diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie 55.9 ± 10.7 ani) şi 13 paciente cu cancer tiroidian diferenţiat asociat cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie 65 ± 9.8 ani)], cât şi pentru cele din lotul martor [30 de femei eutiroidiene sănătoase, nefumătoare (vârsta medie 42.8 ± 5.6 ani), fără antecedente familiale de boli cardiovasculare şi fără tratamente care să influenţeze funcţia tiroidiană sau cardiacă]. Baza de date a fost completată şi finalizată.

  • Datele clinice şi paraclinice au fost analizate cu ajutorul programelor Statistica 8.0, IBM SPSSS Statistics Version 28.01.0. şi Microsoft Office Excel 2007 SP2.

  • A fost întocmit un raport critic şi sintetic privind corelarea datelor clinice şi experimentale. Rezultatele obţinute au arătat că pacientele cu cancer tiroidian diferenţiat supuse terapiei cu 131I au un risc cardiovascular crescut. Acest risc este agravat de prezenţa diabetului zaharat de tip 2.

  • Pe baza raportului mai sus menţionat a fost conceput un model integrativ clinico-biologic de evaluare a riscului de cardiotoxicitate. La pacientele cu cancer tiroidian diferenţiat expuse la doze cumulate crescute de 131I, modelul integrativ de evaluare a riscului de toxicitate cardiovasculară a inclus pe lângă biomarkerii cardiaci consacraţi (peptidul natriuretic de tip B şi troponina), biomarkerul ST2/IL-33R şi doza cumulată de 131I administrată / pacient.

  • În cursul anului 2022, colectivul care a participat la realizarea proiectului a publicat 2 articole. Rezultatele obţinute au fost comunicate la manifestări științifice internaţionale de prestigiu: 2 postere.

 

Publicații:

  1. Stanciu AE, Verzia A, Stanciu MM, Zamfirescu A, Gheorghe DC. Analysis of the Correlation between the Radioactive Iodine Activity and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Cancers. 2022;14(8):1899. PMID: 35454805 https://doi.org/10.3390/cancers14081899

  1. Stanciu AE, Stanciu MM, Zamfirescu A, Gheorghe DC. Cardiovascular Effects of Cumulative Doses of Radioiodine in Differentiated Thyroid Cancer Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Cancers. 2022;14(10):2359. PMID: 35625965 https://doi.org/10.3390/cancers14102359

 

Comunicări la manifestări științifice internaționale:

  1. Stanciu AE, Bolovan LM, Stanciu MM, Zamfirescu A. The interplay of peripheral circulating free DNA and platelet-to-lymphocyte ratio in patients with differentiated thyroid cancer with/without type 2 diabetes mellitus undergoing radioiodine therapy. ESMO Congress 2022, Paris 09-13.09.2022, France. Published in Ann Oncol 2022;33(7):S1296-S1297, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.1730

  2. Stanciu AE, Bolovan LM, Lazar AM, Mutuleanu MD, Stanciu MM, Gales L, Zamfirescu A, Gherghe M. Growth/differentiation factor-15 from biomarker to target in cancer. Molecular Analysis for Precision Oncology Congress 2022 (MAP 2022), Amsterdam 14-16.10.2022, Netherlands. Published in Ann Oncol 2022

 

Rezultate obținute în cadrul proiectului THYCCARAI

 

Proiectul THYCCARAI a pornit de la conceptul că terapia ţintită cu iod radioactiv poate conduce la toxicitate cardiacă pe termen scurt și lung, cu risc crescut de evenimente cardiace semnificative clinic. Rezultatele obţinute au arătat că pacientele cu cancer tiroidian diferenţiat supuse terapiei cu iod radioactiv au un risc de toxicitate cardiovasculară crescut. Acest risc este agravat de prezenţa diabetului zaharat de tip 2.

Calculele de dozimetrie internă (dozimetria sângelui combinată cu măsurători ale debitului de doză) ajută la stabilirea dozei optime de iod radioactiv administrată/pacient fără a creşte toxicitatea tratamentului.

 

poza1.jpg

 

Asocierea existentă între doza cumulată de iod radioactiv şi fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (parametru ecocardiografic inclus între criteriile pe baza cărora se face diagnosticarea şi evaluarea cardiotoxicităţii terapiei antineoplazice) demonstrează că riscul de toxicitate cardiovasculară creşte cu doza de iod radioactiv administrată.

poza2.jpg

 

La pacientele cu cancer tiroidian diferenţiat expuse la doze cumulate crescute de iod radioactiv, modelul integrativ de evaluare a riscului de cardiotoxicitate cu cea mai ridicată semnificaţie statistică, elaborat de proiectul THYCCARAI, a inclus pe lângă biomarkerii cardiaci consacraţi (peptidul natriuretic de tip B şi troponina), biomarkerul ST2/IL-33R şi doza cumulată de iod radioactiv administrată/pacient. Acest model a avut o valoare predictivă pozitivă de 99.71% şi o acurateţe diagnostică a cardiotoxicităţii indusă de dozele cumulate crescute de iod radioactiv de 98.21%.

 

poza3.jpg

 

Modelul elaborat permite depistarea precoce a modificărilor cardiace subtile după terapia cu iod radioactiv. De asemenea, el poate conduce la identificarea pacienților cu risc crescut de toxicitate cardiacă și în consecinţă la elaborarea unui plan terapeutic personalizat. Proiectul THYCCARAI prin modelul creat poate îmbunatăţi protocoalele de screening pentru depistarea precoce a cardiotoxicității la paciente cu cancer tiroidian diferenţiat tratate cu iod radioactiv.